稀土发光材料在生物医学领域的研究与应用【初二物理三等奖】

李瑶

在稀土功能性材料的发展中，说到稀土材料，就不得不提到稀土发光材料。因为稀土发光材料具有特殊的电子层结构，稀土发光包括整个固体发光。制备像-COOH、-NH2或者-SH的UCNPs[[]]是稀土上转换发光纳米材料(UCNPs)生物应用的前提[11]。本文主要从以下几个方面研究它在生物医学领域的应用：从发光机理入手，对它进行表面修饰以及制备；陈述稀土材料中的稀土纳米材料它具有的功能；用于生物细胞标记；应用在生物医学实验的显像（1）从两面性解读上转换纳米材料；（2）用于生物显像，特别指出的是这里应用到作为生物发光标记。（3）稀土上转换纳米材料用于示踪干细胞移植。文章的结尾，是我个人通过撰写这次论文设定的前景与展望：通过准备这次论文写作，我个人也是了解到很多关于稀土发光材料不同的应用前景。癌症的治疗一直是人类医学界现在还在发展中的解决难题，癌症它不是稳定不变的，所以我们为了对抗未来的癌症治疗，就应该结合不同学科之间的联系。稀土材料可以说是一个有待发展在医学界的新发现，只不过现在能真正把它应用在医学治疗中的却是很少。就像我在本文中提到的它的示踪作用，这样就可以给科学家治疗癌症提供方向，为后续的治疗做好基础。谁也不能肯定的说它就能治愈癌症，但是把它应用在医学上，还是有不错的效果的。其次，如果把稀土材料应用在皮肤表皮再造，这样就可以让细胞更新，替换因事故毁容、受伤的皮肤移植。其实稀土发光材料的应用还是在我们科学家的不断探索中，我们要做的就是跟着他们的脚步，从中得到启发，并把它们好好利用，让它们发挥本身应该具有的价值。

1稀土发光材料与光学成像概述

1.1光学成像

说到光学成像，就要特别说到荧光成像技术。该技术是由三位研究绿色荧光蛋白的科学家发掘出的结果；除了荧光成像技术，还有生物发光（Bioluminescence）的技术[[]]。生物发光是通过体内发生化学反应将化学能转化为光能。用在生物发光方面的通常是用荧光素酶（Luciferase）基因标记细胞或者DNA[[]]。

另外，还有发展出的荧光探针、显微镜技术、以及在活体成像系统的发展，荧光成像技术可以在亚细胞层次到人体层次的实时在线检测，这个目前也是人们进行研究的必备措施[[]]。但生物体内的很多物质会被激发产生背景荧光，因此，光学成像领域的关键问题是如何避免这种背景荧光干扰。特别在光学成像应用于动物活体时要格外注意这一点。随着人类对未知世界的探索，现在研究人员发现，在活体内还发现了另一个宝地：存在位于7 nm到1100 nm之间中的活体内的大部分物种对光的吸收都是比较弱的，如果想让成像穿透深度大大提高，就应该将探针的吸收和发射波长调节到此区间[[]]。由此可见要很好的解决背景荧光干扰和穿透深度浅的问题，才会极大程度上推进发光材料在生物医学领域的应用。在此基础上，我还可以在方法上进一步拓展，我们可以采用近红外染料和反斯托克斯位移[[]]，也可以达到想要的效果。

1.2稀土发光材料

1.2.1稀土发光材料简介

稀土发光材料的范围很广阔。它指的是元素周期表中，序数在57到71的镧系元素、钪、钇一共17个元素，其中有被用到发光（荧光）材料的基质成份、当作激活剂。结合它们共有的这些属性，把它们归类为稀土发光（荧光）材料[11]。现在研究者结合物理化学两科，制备出的稀土材料主要作用有：磁性、发光、储能、催化、生物应用、农用等。上转换发光材料和纳米材料在生物医学领域被应用的频率很高。前者的本质是一种反斯托克斯位移发光。上转换纳米发光材料的特性（光学）在催化、红外探测、生物医学、光电子学、信息存储上比较显著。在生物实验中，通常是用上转换荧光材料作为生物分子荧光标记探针，用荧光探针当示踪标记。此外有机染料、稀土螯合物、量子点等也被用在生物体的荧光标记中。不过这些材料都存在的一些问题是：有机染料价格高、稳定性低、对细胞的毒性比较大；但是这些被用在生物发光的材料在实验中也存在一些不可避免的问题就是生物体自身发生的自感荧光会误导实验的效果。在自然界中，稀土上转换纳米晶发光很少见。有关学者也说到生物自身是没有这一特点的[[]]。因此，稀土上转换发光纳米晶成了首选。对于稀土纳米材料，它是因为稀土离子(Ln3+)独特的4f电子能级结构，使它具备了两种不同的性能，这些性能都主要是在物理学领域，那么就可以在生物体内外检测、环境监测等方面[[]]。我们可以等到聚合物对该材料进行表面修饰，得到的这种材料比较接近功能化。我们借助它自身的优点：低毒和穿透力强。可以把它用在化学和生物、环境上，我们在高中的生物课上学过的生物细胞工程里，还有就是现代食品安检员对食品进行安检时候，也会用到它[[]]。食物安检的过程也是通过发光显像才区别不同物品的种类。对于检测，会在本文的后面几节做以详细的介绍。

1.2.2稀土发光材料的发光机理

物质通过热辐射和受热激发跃迁以及跃迁回两个过程中产生光来释放能量[[]]。稀土材料中的荧光粉是一种以稀土化合物为基质、激活剂为稀土元素的发光材料[[]]。而且稀土材料的组成原子本身的4f轨道，为电子在不同能级之间跃迁发出不同的光提供了条件[[]]。稀土原子之所以能获得多种发光性能，是由于它的电子能级丰富[[]]。在人类开发的各种发光材料中，稀土元素起着决定向作用，社会经济上创造的—高效蓄光稀土发光材料，他释放高效光的光转化是通过吸收周围环境可见光10~30min,来达到实现高效持续发光10~12h[11]。这样会直接影响发光强度，那么我们就要找到一个和它类似的材料---硫化物来做比较，发光强度增强了不少。就把它放在是否对人体有无害上考虑的话，它无毒无害没有任何放射性，那么我们是不是就可以说它可以实现多种颜色的发光[11]？利用这个特点，我们人类在科学实验的不断探索下我们更多的是把和人类的生活联系在一起，现在市场上卖的就发光系统上面的很多材料、石墨、塑料、陶瓷、纤维、皮革都是通过该材料制备的[[]]；当我们遇到火灾现场的时候，我们会好奇消防队员的衣服材质，当然材质在这里由于与本文无关就不做解释，但是上面很显眼的标志却是通过该材料制备的。由于现在人们对健康的极其重视，特别是家庭有婴幼儿的，他们对平时生活用品的质量，以及儿童玩具的毒性很慎重。高效蓄光稀土发光材料为人类的健康可以说是给予了保障，它也将会继续发展下去，服务于人类的材料，才算是发挥了它真正的价值。

1.2.3稀土发光材料的制备方法

稀土发光发光材料的制备首选的方法是高温固相合成法，由字面意思，我的理解就是温度的适度对制备效果的好坏起着决定性作用。不过该方法的不足就主要在得到的粒径大、粒度分布宽，不能达标[5]。通过不断的探索，我们还是发现了更多的方法，这在本段之后都会一一介绍[5]。和传统的固热法比较，它的优点就是我们可以很精准的拿捏它的组分含量。当把含量控制住后，我们就要考虑到温度、粒度、是否达标？是否均匀？如果这两个条件都比较适合的话，那么我们对材料继续研究、发展的话就更得心应手了[5]。

高温固相合成法：实验的产物就是红粉性能稳定、亮度高。不足之处就是得到的粒径较大，所以应用的时候我们要借助用球磨处理，这样得到的结果才算是接近期望值[5]。

微波热合成法：这是近几年才发展起来的一种新的实验方法，里面当然也含有物理学中的微波干扰来产生热能量，这种新的实验方法带来的产物优点还是很多的。例如用一个拟人的修辞对它进行形容的话，产物变得单纯。它的其他几个特点所达到的程度也是可以达标的[5]。用此法的实际性作用就是把红粉的相对发光亮度提高到同类标准的70%。

溶胶-凝胶法：人们很重视在发光材料制备的应用，所以创建了一种新的化学合成方法—溶胶-凝胶法：在两种不同物质间跟着灼烧温度改变，粒径大小会控制在120nm~230nm之间。和传统的方法获得的粒径比较，就在发光强度这一点还是远远跟不上人家的。和没有添加助溶剂的晶粒比较的话，质量也是不行的[5]。

共沉淀法：运用双助溶剂来加固物质的稳定性，由于稳定性得到保障，我们得到的材料各个方面都很达标。最主要的一点就是红粉粉末的分散性变好，减少了结团[5]。

燃烧法：采取这种方法的本质就是燃烧前驱材料得到目的物。或许是由于此法的主要方式是通过热传递来提供能量，所以得到的红粉很符合现代的要求，之前在上一方法中说到的不足，在这里都一一没有出现，所以此法很值得提倡[5]。

喷雾干燥法：该法得到的荧光粉是立方晶体，粒径小于1.2um，粉末结晶度与灼烧温度的成正比关系，这在一定程度上是材料的有效节约同时荧光亮度也会增多，但是往往效果却仍达不到市场销售的标准[5]。所以我们通过实验就是不同的取其精华，去其糟粕。

高分子凝胶包膜法：在实验中，主要是借助化学分子学来制备凝胶。但是不可避免的聚结现象在这里可以说是很严重，还有就是纳米粉的比表面积大，存在很大的缺陷，那么我们就不得不说产物的大光性能也就会受到影响[5]。

1.2.4稀土发光材料的表面修饰

采用上一部分提到的几种方法得到的稀土发光材料一般是疏水性的，那么用在生物学上的生物发光标记的话，就应该对它进行表面修饰使它转变成亲水性的。此外还可以通过配体进行交换、配体去除、静电层层自装法、配体氧化法、层层叠加法、聚合物包覆法、硅烷化及主客体相互作用来进行表面修饰[[]]。下列就是对这几种方法的总结：

（表一）

修饰方法	修饰物质	方法	优点	参考文献
配体交换	PEG PAA HAD 3MA DMSA MSA DDA MUA PAMAM柠檬酸盐	替换原本有的疏水性的油酸配体	简单重现性良好 不改变稀土发光材料的光学性质	[2]
配体去除	C2H5OH	超声去除原本的油酸配体	处理后的UCNPS直接与带静电的基团结合	[2]
静电层层组装法	PAH 6AA FA	UCNPS表面带正电，能吸附带负电的物质	应用于镧系离子的新功能	[2]
层层叠加法	PAH/PSS/PAH-包覆UCNPS	不同电荷静电吸附层层包覆UCNPS	包覆层大小 形状可以不同， 厚度可以控制	[2]
聚合物包覆法	两亲嵌段共聚物，例如 OA-PAA-PEG	两亲水性聚合物疏水端与UCNPS相互作用	优点是减少了水对UCNPS的荧光猝灭效应	[2]
硅烷化	TEOS等硅烷前躯体	利用反相微乳液法使UCNPS表面形成介孔Sio2	高稳定性 生物相容性 光学透明纳米级可控厚度	[2]
主客体相互作用	α-环糊精 β-环糊精	主分子和客体分子--UCNPS反应相结合	后期处理相对简单，产率变高相容性良好	[2]

1.2.5稀土发光材料的发光效率优化

稀土上转换纳米粒子的发光效率受发射的粒子数/吸收的光子数的商的影响。为了得到优化，我们要将注意力投入在该材料的发光效率上。通过实验我们发现主要有以下几点来影响它的发光效率：（1）基质的特性；（2）稀土离子的浓度；（3）稀土离子发光中心的能级结构；（4）温度和环境；（5）泵浦途径的选择[[]]。如果想要知道发射的粒子数以及吸收的光子数的多少，就要从它的自身结构上进行了解[[]]。稀土离子的浓度、温度、环境都要达到粒子数动能的需求，才能加强粒子数的动能强度。同时对泵浦途径进行选择——给粒子指引方向的同时也避免了活动过程中能量的损耗。只要我们紧扣这两个主要点，发光效率就不会很差[[]]。

2稀土发光材料在生物医学上的应用

2.1稀土发光材料在生物医学领域的功能化应用

2.1.1检测抗生素

抗生素是我们人体的保护盾牌，它可以增强我们人体对抗病菌的能力。科学家们利用复合稀土纳米材料对抗生素进行检测[[]]。至于我们今天研究的是稀土纳米材料，所以为了让我们更好理解，我在这里通过一个例子进行说明。根据有关材料，汪教授等是通过上转换纳米粒子的荧光能量转移机理制备了检测抗生素的生物传感器[[]]。通过实验之后科学家们还是发现了一个新的大陆，NaYF4:Yb3+：一种生物素会为能量供体[[]]。以这个为条件，上转换发光材料的强度会和抗生素的浓度会呈现出一个良好的线性关系[[]]。

2.1.2检测葡萄糖

说到葡萄糖，我想大家应该不是很陌生，因为它和我们是每时每刻都在一起的。因为它就是人体进行一切正常活动的能源。那么我们如何来检测葡萄糖就是这一模块的方向了。在生物化学中，我们发现可以用荧光猝灭原理来检测葡萄糖。这一根据就是来自荧光共振能量的转移。我们可以选择纳米金和石墨烯来做受体，因为在高中的时候就学过这两者的化学稳定性比较高适合做受体。但是，我们最初的了解是石墨烯的结构稳定，但是把它们应用在人体上还是第一次这样大胆的设想，值得高兴的是石墨烯基材料在进入人体后很容易被细胞吸收，这样的话，但是生物各项功能都会受到影响[[]]。但是作为检测的话，还是一个不错的选择。

2.1.3检测金属离子

人类及其他的哺乳类动物所必须的营养元素是K+、Cu2+、Fe3+等金属离子，但学过化学我们也都知道有些微量元素对我们人体乃至环境还是有不小危害的例如：Hg2+。但是庆幸的是我们可以利用纳米传感器来检测[[]]。

有关科学家通过以UCNPs为能量供体，罗丹明以B-酰肼为受体来检测Cu2+[[]]。实验现象是没有Cu2+时，体系没有荧光共振能量的转移。借助它具有这样的特性，我们就很容易的区别开哪些物品里有没有Cu2+。但是实验中的误差（发生了FRET现象）还是不可避免的，因为在物理学中说到，实验误差是不可避免的，但是可以减少误差。此种现象会直接影响到体系上转换材料的521 nm和539 nm处的荧光强度。利用这些现象我们就可以对Cu2+和其他粒子进行区分[[]]。

2.1.4检测环境污染物

从近几年新闻报道中可以看到人类食品安全、生活用品材质安全一直是全社会关注的焦点。同时，农药残留还有爆炸物的检测也会越来越关注。由于人类自身基本知识的储备不是很完备，对于突发的安全事故不能及时的采取措施，往往很容易发生人身安全事故。但是稀土发光纳米材料因为其特殊的性质，已经被科研工作者广泛的重视。就从我们人类必不可少的生命之源----水来进行检测：其中LiN课题组借助把NAYF4：Yb3+／Er3+上转换纳米材料变成化学发光来检测水中氨[[]]。还可以通过这种上转换纳米材料的化学发光能量共振转移体系。水中存在的氨会借助催化HCO4-分解产生的能量对它激发，发生化学发光，检测水中氨[[]]。

2.1.5光热治疗

光热治疗指的就是把对人体无害的光转换为热，通过高温杀死肿瘤细胞。在人体组织里，与正常的组织相比，肿瘤部位的血管质地比较弱，血管壁薄，一旦受到高温或者高压的袭击，就会破裂。因为肿瘤部位生长快速，无氧代谢增强，肿瘤组织会一直处在一个缺氧的状态，同时细胞在缺氧情况下对热具有更高的敏感性。相比传统的治疗方法，刚刚也说到了它对肿瘤细胞的破坏力，但是对待人体的正常细胞破坏力很小。

光热疗的原理是把通过生物组织自身发热把吸收外界激光的辐射能转换为热。但是，该法的不足是生物体内的发色团吸光效率和光热转换效率很低，所以治疗效果不好。随着时间的推移，具有光热转换能力的纳米颗粒因为它卓越的性质越来越吸引着科学研究着的注意。与前者不同的是：纳米材料的吸光度、光热转换效率高，光稳定、不被漂白、毒性弱、可以根据需要来调控光谱[[]]。

3稀土发光材料在生物标记中的分类应用

3.1稀土发光上转化荧光材料在生物标记领域的应用

3.1.1传统的稀土发光上转换荧光材料

一般采用的传统方法是干法和湿法。干法主要有高温固相反应法、研磨法。此方法成本比较低，产品纯度也不高，易于工业批量生产。但是这也往往容易出现更多的问题:粒径分布范围宽、颗粒表面缺陷比较多以及荧光性能较低等。通过比较，人们更倾向后者。溶胶-凝胶法、燃烧合成法、微乳液法、热分解法、溶剂热法、微波辐射合成等统称为湿法。利用湿法制备的纳米颗粒粒径较小而且分布均匀，但是缺点就是纳米颗粒特有的表面界面效应特别容易造成颗粒之间的结合和团聚，所以，控制晶粒生长是必不可少的一步[[]]。

4稀土发光材料在医学上的应用

4.1稀土发光材料在医学显像领域的应用

科研人员根据UCNPS适合生物显像，对它的细胞显像进行了研究，来示踪目标细胞、显像。所以我们要想知道上转换纳米材料在生物医学显像中的应用，就应该先从它的本质出发，因为它的应用和本质之间是相互联系的。下面所提到的示踪干细胞，就主要用在癌细胞的治疗，这为后期治疗提供了方向，虽然现在癌症医学界已经有个成功的先例，但是要想发展到能面临以后任何癌症疾病，还是要在医学界不断的探索，最主要的就是找准一个方向[2]。

4.1.1稀土发光材料的化学组成与物理特性

上转换纳米材料的化学组成：REE。就先从它的出处开始说，在大自然中，是存在各种微量元素的，当然也包括REE，不过它主要在地壳中；另外在我们人体中，骨中它也是占有一定比例的[2]。从化学结构上来说，它的电子能级还是比较丰富的，这样就可以促使它可以进行光、电、磁等方面进行激发[2]。在医学上，我常常很好奇核磁共振出来的片子的材质。最后才发现这也和REE有关，可以被用作造影剂。如果说是为了手术卫生或者医学操作性实验我们要格外注意个人的卫生的话，就得用它来消毒和抗炎，而且效果还是比较好的。如果要提高它的效率，我们就要注意它自身的离子激发态活性与主体晶格的作用。

相反的另一个特性：通过自身对它的研究，目前可以把制备粒径范围缩小到几个纳米到几百个纳米，也因此产生了多种形态化学稳定性比较好的纳米材料[1]。物质一般都有两面性，就说说它的化学性能，它比较稳定，可以长期激发产生无光漂白；一般传统的荧光成像也都是基于下转换发光。为了得到可见光，激发光一般都会选择紫外线来干扰发射光信号的检测；由于红外线自身独特的没有自身荧光的干扰，那么它对生物显像就比较准确。还有一点就是我们要等到一个时机就是：组织穿透力加强 。等到抓住这个时机，我们就可以实验对活体身体深部的探测以及治疗。由此可见，人体自身对它还是没有抗体的。如果我们要自己制作近红外线，那就可以利用物理学上的物理器材——二极管。

4.1.2稀土发光材料用于生物显像

UCNPS很适合生物显像，科研人员也是在细胞显像上做了一些研究的。Yong Zhang教授的研究小组就对此做了研究，得出的结论就是UCNPS它的表面电荷会影响被细胞内化的速度。除此之外，苏州大学的科研人员WangC等人他们再次通过UCNPS对肿瘤细胞进行示踪[10]。主要是利用UCNPS的光学性能实现细胞显像和评估治疗效果。

上转换发光材料是吸收近红外线发出可见光。UCNPS（发出高能级近红外线）是研究人员改变REE的种类、比例制成的。这在一定程度上将UCNPS的领域进一步拓展。另外科学家们有一个大胆的猜想就是：可以把近红外线它在生物组织的穿透力要比可见光强这个特点用在生物体内，显像效果会很好。在这些理论的基础下，科研人员们自制了一台小动物成像仪，将15mg/KgPAA-UCNPS注射裸鼠的尾静脉。然后分几个不同的时间段观察具体器官显像。发现24h后，内信号主要分布在肝脾，脾里面的信号是逐渐增强但肝脏内的情况却是相反[10]。通过实验我们发现UCNPS可以用在UCNPS活体，这样就可以长期连续观察，它也可以被用在活体连续示踪上[10]。

4.1.3稀土发光材料用于示踪干细胞移植

我对干细胞移植的最初认识是在我们高三的生物书上。记得老师说过最主要的问题在于移植后干细胞的分布。当然，现代科学家通过实验发现UCNPS是可以实现在人体内非侵入式连续示踪。在进行动物实验的过程是：将8ul,4×105个含有UCNPS的小鼠骨骼肌成肌细胞注射在小鼠损伤的后肢，做标记。注射后把时间控制在相隔1天的时间差来用显微镜观察。观察的结果就是共聚焦显微镜能探测到深达2250um的光信号。等到注射时间大概从1天后到3天的时候，就会发现细胞分布会接近均匀[10]。等到规定时间段过了后，被移植细胞体内的UCNPS会有所减少，但是在一定基础上达到了我们想要的示踪效果[10]。

5总结与展望

本文的主旨就是通过对稀土发光材料从最本质上的了解，探究它在生物医学领域的显像和检测功能。我个人比较感兴趣的就是稀土荧光材料在示踪细胞方面的应用，因为癌症的治疗一直是社会医学界的难题。虽然我个人学的专业是物理学，但是之前根据不同渠道的了解，癌细胞是在人体内是不同的种类不同的增殖方式，如果把稀土荧光材料用在标记癌细胞，那么至少可以对医生治疗病人疾病的时候给予帮助。稀土发光材料服务于人类社会生活的例子很多，但应用在生物医学上却很少见。稀土发光材料的化学性能在人类生活应用中屈指可数，生物医学上则是将化能与物能两方面都结合。我对稀土发光材料在本文中的显像应用很重视，因为就生物微细胞的检测上来说，荧光材料可以说是为区别不同的细胞体做贡献。这为我们的靶细胞的研究，也是做了铺垫。如果说把稀土发光材料应用在生物体，那么就应该很多的考虑的是对人体是否有影响或者损害。因为至今人们对身体健康的重视，想要让稀土材料在生物界稳步的发展下去，就应该重视这个问题。时代是在不断的进步，我们要做的就是不断的提高自己，提高我们对稀土材料更多的研究，这样不仅是实现了我们个人的价值，也是为所做的事情一个美好的总结。我的猜想是可以尝试着把稀土发光材料应用在治疗皮肤病上。随着现在人们对美的追求，可以不断的探究稀土发光材料的其他性能中是否有恢复细胞的能力。特别是治疗那些顽固性皮肤病上，更要发挥更好的效果。另外，利用稀土发光材料自身的物理特性，传递热量和转化化学能，可以把它应用在冬季生活用品中的多功能发热光体。对它的外型进行人们想要的改变，结合它自身的化学性能和物理性能，制造人们所需要的热量，来为人类的生活服务，因为对于我而言，无论我们研究的任何东西，我们的所作所为都是社会的劳动力，我们就是为改变经济、改变人类生活状态、为成为创新型国家努力。

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